Vandenberg naît à Milwaukee (Wisconsin) en . Neveu du Sénateur Arthur Vandenberg, il grandit à Lowell (Massachusetts) et sort diplômé de l'Académie Militaire des Etats-Unis en , affecté à l'Armée de l'Air.
Chef du renseignement militaire pendant de la seconde guerre mondiale.
En , il succède à l'amiral Sidney W. Souers au poste de DCI et reçoit le contrôle du CIG (remplaçant l'OSS) et est membre du NIA par Ordre Exécutif. Partisan d'une gestion beaucoup plus aggressive que son prédécesseur, il obtient rapidement une plus grande indépendance du budget du CIG, ainsi qu'une augmentation de sa taille (il recrute 300 nouveaux agents) et de ses prérogatives (il obtient notamment l'autorisation de collecter des renseignements en Amérique Latine, jusque-là prérogative du FBI).
Chef de l'Etat-Major du Corps Aérien
Son rôle de DCI va lui servir de tremplin pour atteindre son objectif de direction de l'Armée de l'Air. En ,
il quitte son poste de DCI pour retourner à l'USAF, et est remplacé par Roscoe Henry Hillenkoeter en . Le — comme le
confirment les archives du Pentagone — Vandenberg rencontre le
général Curtis
Emerson LeMay du SAC au sujet des soucoupes volantes
. En effet,
depuis l'observation de Kenneth E. Arnold
, le de la même année,
la presse consacre un bon nombre d'articles à ces mystérieux objets parcourant le ciel américain.
Le , il est promu général et devient chef d'état-major de l'USAF. C'est cette année-là qu'il aurait été membre du groupe Majestic12, sous le nom de code MJ-5, d'après les documents MJ
.
Le , il est nommé Commandant de l'USAF, succédant au général Carl Andrew Spaatz. En , lorsqu'il reçoit le rapport de la première génération d'expert du projet Sign indiquant que les ovnis sont probablement des véhicules d'origine interplanétaire et refuse ces conclusions. Il ordonne de le détruire.
Le , Truman le confirme pour un 2d mandat de
Commandant de l'USAF, nomination confirmée par le Sénat le suivant. Il reste à ce poste jusqu'au
, date où il quitte l'armée et est remplacé par le Nathan F. Twining
.