Duke naît le à Charlotte (Caroline du Nord, USA).
Pilote du module lunaire de la mission Apollo 16, il est le dixième homme à marcher sur la Lune (). Le , au retour, il filme avec John Young et Thomas Mattingly un objet longtemps pris pour une soucoupe, expliqué par la NASA en .
Chrétien évangélique, il soutient que les ovnis sont démoniaques : à ses yeux ils visent à détourner les gens de Dieu, en référence à la deuxième épître aux Corinthiens (Satan se déguisant en ange de lumière). Il a exposé cette interprétation en (entretien avec Glenn Beck), en (podcast Mission Chats) puis le (CBN News), où il raconte avoir demandé à Dieu un signe, qu'il a cru recevoir lorsqu'un ami a évoqué les ovnis au petit-déjeuner. Il n'a jamais observé d'ovni lui-même ni pu citer d'inexpliqué de sa carrière : sa position procède de sa foi, non d'une observation .