En , le philantrope Amos Throop loue l'immeuble Wooster Block à Pasadena pour y établir l'Université Throop, le précurseur de Caltech. En , l'University ouvre ses portes à 31 élèves et une faculté de 6 membres. Throop aurait pu rester une bonne école locale si n'était pas arrivé à Pasadena l'astronome George Ellery Hale. Premier directeur de l'Observatoire Mount Wilson, devient membre conseil d'administration de l'université en , et envisage d'en faire un institut de premier niveau pour l'ingéniérie, la recherche scientifique, et l'éducation. Sous sa houlette la transformation de l'Université de Throop commence.

En , Hale est rejoint par le chimiste Arthur A. Noyes et le physicien Robert A. Millikan. Les 3 hommes organisent l'école, qui est renommée en California Institute of Technology, que l'on surnommera "Cal Tech". Dans les années qui vont suivre, Millikan et ses successeurs — Lee DuBridge, Marvin Goldberger, et Thomas Everhart — amènent l'Institut à un niveau d'excellence dans la communauté scientifique. Au cours de cette période des programmes sont ajoutés en géologie, biologie, aéronautique, astronomie, astrophysique, sciences sociales, informatique, et calcul et systèmes neuronaux.

De , Townsend Brown étudie à l'Institut de Technologie de Californie à Pasadena.

Les physiciens du groupe de Physique de Caltech.  On y trouve notamment Feynman, Oppenheimer et Robertson [années 1920s, Caltech]

Harold P. Robertson entre à Caltech, où il obtient son doctorat en . De , il y est professeur de Mathématiques et de Physique Mathématique, et y croise un autre professeur, Robert Julius Oppenheimer. Il quitte Caltech en pour Princeton.

En Theodore von Karman arrive aux Etats-Unis pour diriger le Laboratoire Aéronautique de Guggenheim de Caltech (GALCIT), où il officie également comme professeur d'aéronautique.

De y étudie Donald Putt.

En Robertson revient à Caltech. En , il en est le président.

En von Karman quitte Caltech.

Peu après l'affaire de Monmouth en , le lieutenant Jerry Cummings retourne à la vie "civile", en charge d'un autre projet gouvernemental classé confidentiel basé à Caltech.

En l'astronaute Frank Borman obtient une maîtrise d'ingéniérie aéronautique au à Caltech.

En , Robertson meurt sans avoir quitté son poste à Caltech.

En , Harold Brown quitte son poste de Secrétaire de l'USAF pour devenir président de Caltech, prenant la suite de Lee DuBridge qui va être conseiller scientifique du président Nixon. Il guide la campus durant une période difficile incluant des controverses à propos du Vietnam, des coupes sensibles dans l'aide à l'éducation supérieure, la recession et l'inflation galopante. C'est au cours de la présidence Brown que les femmes sont pour la première fois admises comme étudiantes, et des programmes pour des chances égales sont mis en place. Durant cette période est également établi le Laboratoire pour la Qualité de l'Environnement de Caltech, ainsi que des installations informatiques et un développement du programme de Sciences Sociales.

En , Caltech nome Brown professeur émérite.

Aujourd'hui Caltech intègre le Jet Propulsion Laboratory (JPL) de la NASA.